2017年是業(yè)績豐收年，雖然很多戰(zhàn)役失敗，但贏得了整個戰(zhàn)爭。今年也是新老技術(shù)交替的變革年。有人指出傳統(tǒng)模式危機慎重，投資回報直線下滑的趨勢不可避免，制藥業(yè)可能象染料業(yè)一樣成為歷史。這雖然有點危言聳聽，但survival isn’t mandatory，制藥業(yè)確實需要擁抱新技術(shù)、走出舒適地帶。

　　2017年FDA共批準了45個新物(包括NME和BLA)和2個CAR-T療法，是歷史上少見的豐收年。諸多高新生物技術(shù)完成漫長的轉(zhuǎn)化過程開始進入市場，以Kymriah、Yescarta的上市為標志。基因療法有望短期內(nèi)上市治療某些視網(wǎng)膜疾病，在血友病、SMA治療的早期療效也非常激動人心。RNAi在幾度沉浮后終于顯示上市潛力，而mRNA技術(shù)也開始進入臨床。

　　與此形成鮮明對比的是傳統(tǒng)重磅藥物開始失去活力，若干常見大眾病藥物雖然安全有效但開發(fā)終止或放棄上市，已經(jīng)上市的市場滲透也舉步維艱。盡管生物技術(shù)空前尖端，但關(guān)鍵疾病領(lǐng)域如AD、NASH依然進展緩慢，優(yōu)質(zhì)靶點依然是個瓶頸。這迫使廠家追逐少數(shù)明星項目，腫瘤免疫療法開疆辟土的步伐史上罕見，50幾萬病人正在參與各種I-O臨床試驗。2017年制藥工業(yè)新陳代謝加速、關(guān)鍵障礙依舊，面臨脫胎換骨。

　　腫瘤乃兵家必爭之地

　　在西歐和美國部分州，腫瘤已經(jīng)超過心血管疾病成為威脅健康的最嚴重疾病。最近幾年隨著免疫療法的出現(xiàn)，晚期腫瘤治療第一次出現(xiàn)真正的曙光。PD-1/PD-L1已經(jīng)有5個上市藥物，另有160多個在研發(fā)中。PD-1藥物已經(jīng)迅速擴展到幾乎所有腫瘤治療的每個階段，盡管應(yīng)答率有限、但仍有部分病人達到接近治愈的治療效果。當然今年也見證了PD-1藥物在多個III期臨床的失敗，令業(yè)界期望值開始向中值回歸。

　　免疫療法的另一個重要成就是CAR-T，今年上市的兩個新藥雖然僅限于血液腫瘤，但CD19 CAR-T一年50%左右的應(yīng)答率對于這些一腳踏進閻王殿的病人來說無疑是上帝的禮物。BCMA CAR-T在多發(fā)性骨髓瘤的應(yīng)答率更高，安全性也更好。國內(nèi)企業(yè)南京傳奇生物第一次在新藥最尖端技術(shù)競爭中闖入第一方隊，可喜可賀。

　　除了IO之外，CDK4/6、PARP、新一代EGFR抑制劑的競爭也異常激烈。這些療法盡管不如PD-1廣譜，但也為主要腫瘤治療提供了更安全、有效的新技術(shù)。今年FDA批準了第一個腫瘤代謝藥物——新基/Agios的變異IDH2抑制劑Idhifa，也批準了第一個泛組織抗癌藥——默沙東的Keytruda，用于治療所有攜帶修補錯配缺陷(dMMR)的無法手術(shù)/轉(zhuǎn)移實體瘤。這些技術(shù)還相對年輕，盡管顯示很好的疾病控制能力，但需要盡快在對照試驗中顯示生存優(yōu)勢。腫瘤藥物價格昂貴，對支付系統(tǒng)是個巨大負擔。無功受祿必遭詬病。

　　常見大眾病一地雞毛

　　過去降糖、降脂、降壓、中樞神經(jīng)等常見大眾病藥物是制藥工業(yè)的生存之本，但現(xiàn)在情況錯綜復(fù)雜，令很多廠家望而生畏。糖尿病是現(xiàn)在最大的疾病負擔之一，今年長效GLP激動劑成為最有潛力的新藥。禮來Trulicity板凳還沒坐熱，就面臨被諾和諾德Ozempic推下王位，而葛蘭素的Tanzeum則棄城而逃。胰島素在經(jīng)過一個世紀的連續(xù)微量創(chuàng)新后開始面對現(xiàn)實，以后胰島素的微小改進不大可能有人再做。但是口服和生理胰島素還是一個重要方向，吸入胰島素Affrenza則依然郁郁不得志。

　　今年多個藥物不僅改善化驗指標，而且在大型試驗中顯示改善心血管疾病風險。這包括SGLT抑制劑坎格列凈、GLP激動劑利拉魯肽/索瑪魯肽、PCSK9抗體Repatha、CETP抑制劑Anacetrapib等。諾華的IL-1 beta抗體canakinumab 成為第一個降低心血管疾病風險的抗炎藥物，為心血管疾病治療指出一個新方向。雖然這些藥物降低風險有限，但仍是重要進步。只是現(xiàn)在的支付環(huán)境令這些即使顯示心血管收益的藥物也難以快速進入市場，anacetrapib根本就沒申請上市。類似情況也發(fā)生在心衰藥物Entreso上，而另一個心衰藥物Serelaxin今年因第二個III期臨床失敗而黯然退場。

　　今年中樞神經(jīng)藥物最大突破是Sage的別孕烯醇酮平臺。Sage-547雖然在重癥癲癇失敗，但在兩個產(chǎn)后抑郁III期臨床成功。其口服衍生物Sage-217更在重度抑郁II期臨床顯示積極療效，成為沙漠里的一塊罕見綠洲。骨質(zhì)疏松領(lǐng)域上市了Tymlos，但安進的硬皮蛋白抗體Evenity上市被拒。另一個大眾病偏頭痛也收獲頗豐，多個CGRP抗體完成積極III期臨床，有望近期上市。

　　罕見病多點開花

　　除了腫瘤現(xiàn)在越分越細都成了罕見病外，罕見遺傳病的治療今年也進步顯著。最激動人心的是血友病。FDA批準了羅氏的Hemlibra，而基因療法BMN270、SPK8011在A型血友病、SPK9001在B型血友病產(chǎn)生難以置信的療效。在兒童脊髓性肌肉萎縮癥領(lǐng)域繼去年Nusinersen上市后，今年Avexis的SMN1基因療法AVXS-101顯示積極療效。Ionis和Alnylam的家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變(FAP)RNA藥物 Inotersen和patisiran分別顯示臨床療效，而IONIS-HTTRx成為首款在哈廷森氏癥顯示療效的藥物。Zogenix的低劑量氟苯丙胺制劑ZX008出人意料地在一個Dravet氏癥三期臨床達到一級終點，而福泰的囊腫性纖維化藥物組合在不同CFTR變異人群顯著改善肺功能。今年FDA批準了BioMarin的CLN2藥物Brineura和ALS新藥依達拉奉，但冰桶挑戰(zhàn)發(fā)起人今年不幸去世。

　　AD、NASH久攻不下

　　現(xiàn)在兩個最大的未滿足醫(yī)療需求大概得算AD和NASH，但這也是兩個易守難攻的頑疾。粉狀蛋白藥物在去年Solanezumab慘敗后今年默沙東的BACE抑制劑verubecestat的二/三期臨床因成功機會渺茫被外部專家組提前終止，Axovant熱炒的MINDSET三期臨床試驗也高調(diào)失敗，專家呼吁AD藥物開發(fā)要多元化。NASH領(lǐng)域進展緩慢，最領(lǐng)先的OCA在部分PBC患者造成嚴重肝損傷，幾個晚期臨床藥物招募病人都進度緩慢。早期資產(chǎn)表現(xiàn)也不盡人意，Galectin抑制劑GR-MD-02錯過臨床終點、ACC2抑制劑GS-0976匪夷所思地升高血脂。

　　輔助技術(shù)顆粒歸倉

　　除了主力部隊的浴血奮戰(zhàn)外，一些輔助技術(shù)也有望顯著提高治療水平。CytomX的前抗體、Halozyme的Enhanze、Warp Drive Bio的Genome Mining等技術(shù)都與大藥廠聯(lián)手。今年FDA批準了首款數(shù)字化藥物Abilify MyCite。

　　重要資產(chǎn)失敗傷筋動骨

　　失敗在新藥研發(fā)中不可避免，今年也不例外。梯瓦免疫調(diào)節(jié)劑Laquinimod在MS的III期臨床失敗，誘發(fā)股票大雪崩和年底25%的深度裁員。新基口服SMAD7反義RNA藥物mongersen的兩個III期臨床試驗失敗也令其股票大跳水。AMD藥物Fovista繼去年連續(xù)失敗兩個III期后再度失敗，欲哭無淚。阿斯列康的Mystic的中期分析未達到PFS終點，令其整個IO平臺受到質(zhì)疑，而Tecentriq、Bavencio、 Keytruda也先后在膀胱癌、頭頸癌、胃癌三期臨床失敗。異體CAR-T藥物UCART123在一個BPDCN臨床造成一死一傷，令這個新興技術(shù)大規(guī)模普及暫時受阻。

　　結(jié)語

　　2017年是業(yè)績豐收年，雖然很多戰(zhàn)役失敗，但贏得了整個戰(zhàn)爭。今年也是新老技術(shù)交替的變革年。有人指出傳統(tǒng)模式危機慎重，投資回報直線下滑的趨勢不可避免，制藥業(yè)可能像染料業(yè)一樣成為歷史。這雖然有點危言聳聽，但survival isn’t mandatory，制藥業(yè)確實需要擁抱新技術(shù)、走出舒適地帶。

　　任何企業(yè)要嚴肅參與新藥競爭，必須做好深度投資技術(shù)準備。To taste the sweet, you face the pain，等著別人確證靶點后再修修補補就能生存的時代已經(jīng)成為歷史。能容納幾個同類藥物的適應(yīng)癥在減少、有明顯缺陷的首創(chuàng)藥物在減少。當然大環(huán)境依然需要新藥創(chuàng)新，社會剩余財富在增加，健康支付應(yīng)該首先受益。FDA積極與制藥業(yè)合作，審批環(huán)節(jié)零障礙。基礎(chǔ)研究進展迅速，產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化機會繁多。2018年太陽仍會升起，但只會爬行的毛毛蟲越來越難以生存。制藥業(yè)要重復(fù)今年的業(yè)績需要向會飛的蝴蝶轉(zhuǎn)化。這個過程顯然不是不可能，但陣痛也不可避免。