一、前言

       計算機自動控制技術在我國醫(yī)藥發(fā)酵工業(yè)大生產上的應用基本上開始于上個世紀70年代中后期，之后隨著計算機技術、傳感器技術和執(zhí)行器技術的不斷發(fā)展，尤其是到了80年末期，由于抗生素主要品種──青霉素新菌種的引進，青霉素絲狀菌工藝要求營養(yǎng)劑必須連續(xù)補充，傳統(tǒng)的手動集中補料的模式已不能滿足新工藝，從而對抗生素發(fā)酵生產過程自動化控制提出了迫切的要求。可以說發(fā)酵工藝的改進或新工藝的需求是計算機自動控制技術在生產過程應用的重要內因，而且這一內因仍然是以后計算機綜合技術在發(fā)酵生產應用上不斷上臺階的源動力。       

       到目前為止，計算機自動控制技術在醫(yī)藥行業(yè)應用最成功、取得經濟效益最明顯的工段當屬發(fā)酵過程，基本上實現了如下參數的檢測和控制：

檢測參數

      （一）各級發(fā)酵罐

        發(fā)酵和消毒溫度、發(fā)酵液pH值、罐頂壓力(即排氣壓力)、空氣流量、溶解氧含量(DO)、發(fā)酵液體積（稱重）、尾氣二氧化碳和尾氣氧含量、攪拌速度、電機電流、泡沫位置、移種量、帶放量等。

      （二）公用工程

        ①空氣總管溫度、空氣總管壓力、空氣總管流量（積算）、空氣總管濕度、環(huán)境濕度

        ②蒸汽溫度、蒸汽壓力、蒸汽流量（積算）

        ③溴冷水進口溫度、壓力、溴冷水出口溫度、溴冷水進口流量(冷量積算)

        ④冰鹽水進口溫度、壓力、冰鹽水出口溫度、冰鹽水進口流量(冷量積算)

        ⑤循環(huán)水進口溫度、循環(huán)水進口壓力、循環(huán)水出口溫度

        ⑥恒溫室、種子組的溫度、濕度

        控制參數

       多種營養(yǎng)劑流加補料（如青霉素發(fā)酵中的糖/硫銨/苯乙酸/玉米油/氨水）、發(fā)酵溫度、發(fā)酵液pH值、消泡加油、通氣量、罐頂壓力、溶解氧、電機轉速、連消控制等。

檢測、控制精度

       參數檢測精度：0.2%滿量程

       溫度控制精度：設定值0.5℃

       PH控制精度：設定值0.05PH

       補料控制精度：2.0%

       空氣流量控制精度：2.5%

       罐壓控制精度：設定值0.005Mpa

二、發(fā)酵過程控制機理簡析

     （1）溫度：

       在發(fā)酵的環(huán)境條件中，溫度是最基本也是最重要的條件之一。溫度升高能加強酶的活性從而影響微生物的生長速率，一般而言溫度每增加10℃，增長速率近似地增加一倍。如果生長溫度高于最佳溫度，生長速度隨溫度的上升而很快下降；如果超過最高限度的溫度，微生物會在很短時間內死亡。如果生長溫度低于最適溫度，生長速度減慢。過高或過低的溫度都會使細胞中某種酶的活性減低或喪失。在最佳溫度，微生物的代謝時間最短，生長速率最大，活菌數增加最快。溫度不但影響微生物的生長速度，而且影響產品得率。最佳溫度應依據不同發(fā)酵階段中酶的特點確定。合成菌體細胞物質和合成發(fā)酵產物的酶類，其最適宜溫度和最適PH值可能不同，由此反映出發(fā)酵過程的生長為主階段和產物生成為主階段的最佳溫度和最佳PH值不同，所以不同發(fā)酵階段應分別確定最佳溫度。由于發(fā)酵罐溫度十分重要而溫度測量的成本相對PH、DO等參數來說低廉得多，根據實踐經驗，為保證測量和控制的不間斷性，設置兩個罐溫測量點，對于150m3以上的大罐按上/下方式布置；對于150m3以下的大罐按同一水平方向布置。一般情況下，兩只傳感器能反映發(fā)酵罐內溫度均勻程度，而且只要其中任何一只傳感器能可靠工作，就能保證生產正常運行。另外，為監(jiān)測冷卻水的冷卻效果，在冷卻水進口和出口分別設有溫度傳感器。

       為提高溫度檢測的精度和增強抗干擾能力，尤其是采用變頻攪拌的罐體，強烈建議選用一體化溫度變送器，把溫度信號就地變換成電流信號后遠傳給控制室的控制器或相應儀表。

       一般而言中小罐溫度控制過程既有升溫過程也有降溫過程，在培養(yǎng)初期和寒冷冬季，散熱量大于產熱量時，需要保溫甚至升溫；而當產熱量大于散熱量時則需要降溫。

       在工程實踐中，對于10m3以下的種子罐，我們采用氣動開關閥控制其溫度，而且摒棄了傳統(tǒng)的熱水罐，直接采用蒸汽控制來進行保溫和升溫?？梢允〉粢话阍O計的熱水系統(tǒng)，一方面節(jié)約了投資，另一方面減少了相應的管路安裝空間。

       和傳統(tǒng)的調節(jié)閥溫控系統(tǒng)相比,該閥門具有體積小、安裝方便、成本低、控制準確等特點，而且一次性投資少、維護運行費用低，是我公司針對醫(yī)藥行業(yè)特點而設計研制的新型產品，具有國內領先水平。在多家生產企業(yè)得到了廣泛應用，取得了滿意的效果。 

      發(fā)酵大罐的溫控一般仍然采用傳統(tǒng)的調節(jié)閥方式。對于有多種冷卻水的大罐，為充分節(jié)能降耗，在工程實踐中可以采用多個自動閥分別安裝在各自對應管路上，由控制系統(tǒng)自動根據環(huán)境溫度和培養(yǎng)溫度。

      （2）碳源等營養(yǎng)物質：

       當發(fā)酵葡萄糖的濃度為中等偏低時，微生物的生長和代謝物的生成受到初始葡萄糖含量的限制，不可能獲得較高的代謝物產量，解決的辦法是初始培養(yǎng)基中的葡萄糖含量為中等或偏低，并在發(fā)酵中途采用流加方式補充濃縮葡萄糖，使葡萄糖的含量維持在最合適的范圍，使最終產物達到最佳值。

葡萄糖的流加有兩種方案：

       a. 葡萄糖斷續(xù)流加：優(yōu)點是工藝操作簡單，可以人工控制，缺點是培養(yǎng)基中葡萄糖的含量波動較大，不利于微生物的生長和發(fā)酵產物的生成；

       b. 葡萄糖連續(xù)流加：優(yōu)點是培養(yǎng)基中葡萄糖的含量波動小，能夠控制在最佳的含量，利于微生物的生長和發(fā)酵產物的生成，缺點是工藝操作復雜，必須用自動控制設備控制。目前在發(fā)酵生產過程中最基本也是最主要的控制內容之一就是采用葡萄糖連續(xù)流加方案。

葡萄糖的流加有兩種方式：

       a. 補料杯方式，其方案的優(yōu)點：成本低，易于實現，幾乎是小補料量的唯一方式；其缺點是管路復雜，消毒困難。

        b. 電磁流量計和開關閥，其方案的優(yōu)點：管路簡單、消毒徹底；缺點是不適用于小補料速率。

        為了控制各種營養(yǎng)的流加，需要測量發(fā)酵液量，可采用發(fā)酵開始前用手工方式輸入到控制計算機中，也可采用發(fā)酵罐液位（稱重）測量的方法來實現計量。

       其它營養(yǎng)物質的流加同葡萄糖之控制。

      （3）PH：

        在抗生素發(fā)酵過程中，微生物分解利用各種營養(yǎng)物質，產生各種分解產物，也迅速改變發(fā)酵液的PH值。而對于大多數抗生素而言，最適宜菌絲體生長和抗生素合成的PH值應是接近中性，PH過酸或過堿時，一方面使得抗生素合成途徑被干擾，抗生素合成受到抑制，另一方面過酸或過堿的發(fā)酵液會使得某些抗生素產生降解反應，造成抗生素的失活。因此，欲使抗生素高產，提高發(fā)酵單位，就必須把發(fā)酵液PH值穩(wěn)定在一個合適的范圍。另外，采用人工手動進行加堿時，會出現一次性加堿量過大，堿性物質與菌絲細胞局部過量接觸，會導致菌絲受損死亡。而只有采用計算機控制加入量，才可達到多次少量，把菌絲體局部與堿性物質接觸量降到最低限度，有利于發(fā)酵單位的提高。

        為了減少對發(fā)酵罐的定容的影響，并降低生產成本，根據有關工廠的實踐，我們建議采用液氨作為調節(jié)PH的物質并通過空氣總管流加。同時為了提高系統(tǒng)關鍵點的可靠性，采用一個常閉閥和一個常開閥串接的控制方式，即正常情況下常閉閥作為液氨加入的主控閥調節(jié)其加入量；而常閉閥則作為保護性閥門，當主控閥失效時自動關閉以防止因過量液氨的加入而造成的災難性后果。

        發(fā)酵過程中酸堿度的檢測采用PH值傳感器，這種傳感器必須能夠經受發(fā)酵罐的高溫滅菌，并可準確連續(xù)不斷地測量發(fā)酵罐內酸堿度的變化。

       （4）風量、攪拌、溶氧

        在發(fā)酵中微生物的生物氧化過程需要供給足夠量的氧，供氧不足嚴重影響微生物的生長與代謝產物的合成。因為微生物的氧化酶存在于細胞原生質中，所以只能利用溶解氧。微生物不斷地消耗掉發(fā)酵液中的溶解氧，同時在發(fā)酵液中不斷地通入無菌空氣予以補充，使整個發(fā)酵過程中“供氧大于耗氧”。但氧是難溶于水的氣體，純氧在32℃、0.1Mpa氣壓下在純水中的溶解度僅為36ppm， 空氣在32℃、0.1Mpa氣壓下在純水中的溶解度僅為7.6ppm。在不同性質與不同濃度的培養(yǎng)基中，氧的溶解度也不同。氧在水中的溶解度與其他其它氣體存在無關，只與氣相中氧的分壓成正比。空氣中氧氣的含量體積比為21%，故在0.1Mpa氣壓下，空氣的氧分壓為0.021Mpa氣壓。當發(fā)酵液的罐壓提高時，氣相中氧的分壓也相應提高，溶解氧濃度也增加。例如賴氨酸發(fā)酵時，當用10%糖濃度的培養(yǎng)基，操作罐壓為0.1Mpa表壓（0.2Mpa絕對壓力）時，溶解氧濃度為8ppm。各種微生物的呼吸強度是不同的，而且呼吸強度隨著培養(yǎng)基中溶解氧的濃度而加強，到一個臨界值為止，該臨界值稱為臨界氧濃度。在整個發(fā)酵過程中并不需要氧的濃度達到飽和溶解度，但必須保持在臨界氧濃度之上，提高培養(yǎng)基中氧的濃度，使菌能達到最大呼吸率，對產物形成有利。

       在發(fā)酵罐中，氧的供給是通過向發(fā)酵中通入無菌空氣并利用機械攪拌混合，提高氧的溶解能力。由于微生物生長的各個階段對于氧氣的需求量不同，在發(fā)酵的后期氧氣的需求量逐步降低。因此在發(fā)酵的各個時期，可以采用不同的供氧量（通風量），以達到降低成本減少泡沫的目的。同時要調節(jié)發(fā)酵罐中溶解氧濃度也必須通盤考慮攪拌器轉速和通氣量，才能取得更好的效果。

        為降低成本和避免染菌，空氣流量計和控制空氣流量的調節(jié)閥均安裝在進氣管上預過濾器前。

        （5）泡沫：

        泡沫的持久存在會影響發(fā)酵罐的裝料量，使菌體上浮，妨礙二氧化碳的排出，不利于代謝活動正常運行；嚴重時影響通氣、攪拌、妨礙氧氣的溶解，造成代謝異常，從而導致產物產量下降和菌體提前自溶。泡沫多時還會造成發(fā)酵液從排氣管逸出，或上升到罐頂從軸封處滲出，增加染菌機會，因此必須及時消泡。

        在發(fā)酵過程中泡沫是客觀存在的，一方面與通氣、攪拌劇烈程度有關，攪拌比通氣更易產生泡沫；另一方面與培養(yǎng)基原料性質有關，蛋白質原料是主要的起泡因素，滅菌時間越長，泡沫越穩(wěn)定。另外泡沫與菌體代謝產生氣也有關系。

        為消除泡沫對發(fā)酵的影響，發(fā)酵生產都采用消泡劑，借水使消泡劑分散，消泡劑的小滴滲入細胞間的液膜內，使液膜形成雙層膜，或與液膜結合成新單層膜，從而改變了液膜的張力和粘附力，引起氣泡破裂。

        在發(fā)酵生產中，為了防止泡沫大量持續(xù)存在而影響發(fā)酵進行和降低發(fā)酵水平，需要減少泡沫生成。在發(fā)酵的前期采用小的通風量，并通過監(jiān)測排氣中氧的利用率來控制通風量，在發(fā)酵中后期泡沫量大而消泡劑效果小時，可適當提高罐壓，降低通氣量，甚至短時間間歇性的停止攪拌，減少泡沫的生成；另外采用我中心研制生產的雙液位防污染泡沫電極可準確檢測到泡沫的位置，一旦泡沫量較大時，延遲一段時間后，自動釋放泡劑。

        （6）罐壓：

        發(fā)酵罐內維持一定的正壓，其主要目的是為了防止外界空氣進入發(fā)酵罐內，造成污染；另一個目的是為了增加氧分壓，增加氧的溶解度。罐壓用壓力變送器將發(fā)酵罐的壓力轉化為電信號接入控制系統(tǒng)。

        （7）轉速：

        攪拌轉速和攪拌功率：對于采用變頻系統(tǒng)的發(fā)酵罐，其轉速、電機電流和攪拌功率等參數可以從變頻器通過標準信號或通訊方式獲取；對于無變頻系統(tǒng)的發(fā)酵罐，轉速和電流、攪拌功率采用獨立傳感器進行測量。

        （8）其它輔助因素：

         總空氣溫度、濕度對空氣過濾器的效率和發(fā)酵水平都有著較大的影響，有必要對其進行檢測和控制。

三、CTN-2000醫(yī)藥生產過程控制系統(tǒng)

        CTN-2000醫(yī)藥生產過程控制系統(tǒng)，是以美國Honeywell（霍尼韋爾）公司生產的 HC900中小型集散控制系統(tǒng)的軟、硬件平臺為基礎，配合我中心針對醫(yī)藥生產行業(yè)特點設計的計量補料裝置、氣動隔膜控制閥門、專用多功能配電器、接口電路和標準軟件模塊，以及現場模擬屏顯示或數顯大屏組成的生產過程測控系統(tǒng)。系統(tǒng)先進、可靠性高、穩(wěn)定性好、系統(tǒng)構成靈活，極易滿足現場各種生產規(guī)摸的需要，具有很高的性能價格比。

        CTN-2000醫(yī)藥生產過程控制系統(tǒng)可廣泛地應用在多種抗生素的生產過程控制中，例如：青霉素、頭孢C、土霉素、潔霉素、維生素C、慶大霉素、妥布霉素、金霉素、紅霉素、麥白霉素、螺旋霉素等品種，在實際應用中均取得了顯著的經濟效益。

系統(tǒng)特點：

先進性、可靠性:  HC900控制器為美國原裝進口，經過長期現場運行檢驗，極為可靠，是目前最先進的集散控制系統(tǒng)之一。

靈活性、可擴展性:  控制器模板品種豐富，功能齊全，利于靈活地構筑系統(tǒng)。模塊化結構，使系統(tǒng)擴展非常容易。

系統(tǒng)功能優(yōu)秀、齊全:  數據采集、集成數據庫管理、報警管理、歷史數據存檔、趨勢曲線顯示、事件匯總及報表打印等均能快速準確的實現。

用戶界面友好、操作簡便:  系統(tǒng)運行在Windows 2000/XP操作系統(tǒng)環(huán)境下，支持中文操作，畫面美觀大方，操作提示明顯，利于使用。

網絡、通訊功能強大:  該系統(tǒng)支持以太網 TCP/IP 通訊，即可以組成對等網絡，也可以組成基于Client/Server結構的監(jiān)控與網絡集成，極有利于過程控制系統(tǒng)和生產管理系統(tǒng)的聯網。現場模擬大屏顯示，流程清晰、數據明亮，更具現代氣派。

CTN-2000系統(tǒng)是我中心這些年來在發(fā)酵行業(yè)主推的控制系統(tǒng)，已成功應用于數十家國內制藥企業(yè)的近百個大型項目，為用戶帶來了顯著的經濟效益和社會效益。