自上個世紀(jì)八九十年代以來，mRNA藥物的研發(fā)已經(jīng)走過了近30年的歷程。這個過程如此艱辛而漫長，很多在幾年前就從事mRNA藥物研發(fā)的人，在心里已經(jīng)默默地放棄它了。因?yàn)樵谶@不長不短的幾十年間，研究來研究去，需要解決的還是那幾個老問題，即：如何讓它安全地進(jìn)去，進(jìn)入之后如何保證它安全、穩(wěn)定、有效地工作，這些都是瓶頸問題。

　　去年以來，和mRNA藥物研發(fā)相關(guān)的CureVac、Arcturus、BioNTech和Moderna等公司在技術(shù)上不斷突破，讓資本對這個領(lǐng)域充滿信心。僅去年一年，它們累計(jì)獲得的融投資以及合作訂單金額超過40億美元。相比之下，去年生物技術(shù)領(lǐng)域上市公司，在研發(fā)上的投入力度也只有400億美元左右。于是乎我們認(rèn)為2015年應(yīng)該是mRNA藥物爆發(fā)的一年。

　　然而，各種融資和合作只是開端，好戲還在后頭，特別是在技術(shù)上。創(chuàng)新企業(yè)們，紛紛把mRNA藥物和疫苗、納米技術(shù)、免疫治療、基因治療聯(lián)系在一起。

　　mRNA疫苗+納米技術(shù)，動物實(shí)驗(yàn)效果100%

　　本月初，從MIT傳出消息，由Jasdave Chahal和Omar Khan兩位博士后研發(fā)的可定制疫苗，在動物實(shí)驗(yàn)中可以100%預(yù)防埃博拉病毒、甲型H1N1流感和剛地弓形蟲感染。整個疫苗制作流程僅需一周時(shí)間。研究人員認(rèn)為，這一研究成果對于阻止突發(fā)性疫情爆發(fā)，有非常重要的作用。

　　與之前利用病毒載體輸送mRNA疫苗不同，MIT的研究團(tuán)隊(duì)這回是利用一種納米顆粒作為mRNA疫苗的載體。這個載體是MIT Daniel Anderson教授實(shí)驗(yàn)室的研究成果。它可以定向?qū)⑺幬镙斔偷侥繕?biāo)細(xì)胞中，順利完成給藥任務(wù)。

　　納米樹

　　實(shí)際上，Anderson教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)的這個載體并不是我們印象中的密閉的球狀結(jié)構(gòu)，它是樹枝狀的，mRNA就掛在納米樹的樹枝上。這里的掛是通過電場完成的。因?yàn)樵谧匀粭l件下，mRNA分子是帶負(fù)電的，于是Khan讓納米樹帶上正電。當(dāng)mRNA掛到納米樹上之后，Khan就將納米樹按照一定的形狀折疊起來，將mRNA包裹起來。通過多次折疊，可以使攜帶mRNA的納米顆粒直徑控制在150納米之下。由于此時(shí)納米顆粒的大小與大多數(shù)病毒差不多，因此這些納米顆?？梢愿《疽粯虞p易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。這就巧妙而安全地完成了給藥過程。

　　制作好的納米顆粒攜帶mRNA（綠色）進(jìn)入細(xì)胞（藍(lán)色）

　　MIT最牛教授之一Robert Langer表示，這種新的mRNA疫苗給藥方式讓我們非常興奮。

　　目前，這種通過納米技術(shù)給藥的mRNA疫苗，在小鼠實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)十分搶眼，可以100%保護(hù)小鼠避免多種病原物的感染。Khan和Chahal表示，他們打算自己組建一個公司，將這一發(fā)明商業(yè)化。

　　mRNA疫苗助力免疫治療

　　近年來，PD-1抗體在癌癥治療中大顯神威，以致于大家都把它叫做抗癌神藥。放眼全球，PD-1等免疫檢查點(diǎn)抗體藥物的研究競爭已經(jīng)進(jìn)入白熱化。這一點(diǎn)不僅可以從臨床試驗(yàn)的數(shù)量上看出來，從科研材料的需求上也可以看出來。

　　PD-1等免疫檢查點(diǎn)抗體藥物厲害的地方在于，有些對傳統(tǒng)治療方法不響應(yīng)的晚期癌癥患者可以從這些藥物中獲益。部分患者使用后，病情有所緩解。但是這種奇跡并沒有出現(xiàn)在所有的患者身上，大約30%～50%的患者可從中獲益。還有很多患者不能從中獲益。

　　為了攻克這個難題，很多制藥巨頭都聯(lián)合起來，把它們的免疫檢查點(diǎn)抗體藥物結(jié)合起來，開展聯(lián)合治療。其中有一些臨床研究取得了不錯的進(jìn)展，然而，制藥巨頭Merck卻有另一個打算。

　　6月29日，Merck與mRNA治療界獨(dú)角獸Moderna Therapeutics簽署了一項(xiàng)合作協(xié)議，二者將攜手開發(fā)基于mRNA的癌癥治療性疫苗，而且這個疫苗將與Merck已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)的PD-1抗體藥物Keytruda聯(lián)合開展臨床試驗(yàn)。

　　根據(jù)協(xié)議，Merck將向Moderna支付2億美元的預(yù)付款，以協(xié)助Moderna對mRNA聯(lián)合免疫治療在人體內(nèi)完成概念證明（proof of concept）工作，并支持Moderna在波士頓郊區(qū)建設(shè)一個生產(chǎn)工廠。完成概念證明階段后，Merck還會給Moderna支付一筆資金，二者將平均分擔(dān)研發(fā)成本和利潤。而且，他們也可以將研究的成果與其他公司的藥物聯(lián)合使用。

　　實(shí)際上，無論是哪種mRNA疫苗，其制作原理都基本類似，就是將病原物或者腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原的mRNA注射到患者體內(nèi)，激發(fā)患者的免疫反應(yīng)。

　　近幾年研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞在生長過程中不斷出現(xiàn)的新突變，會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面出現(xiàn)一種新抗原。這種新抗原，極有可能是免疫治療結(jié)果出現(xiàn)差異的原因。

　　Merck和Moderna此次聯(lián)手就是找到腫瘤細(xì)胞中的新抗原，然后將新抗原的mRNA注射到患者體內(nèi)，以激發(fā)患者特異性免疫反應(yīng)，狙殺有新抗原的癌細(xì)胞。此時(shí)再結(jié)合Merck的PD-1抗體，二者互相協(xié)作補(bǔ)充，將免疫治療的效果最大化。

　　盡管癌癥治療性疫苗的研發(fā)也經(jīng)歷了很多坎坷，但是近年來Moderna在這個領(lǐng)域取得了非常大的進(jìn)展。Merck認(rèn)為，mRNA治療性疫苗和PD-1抗體的聯(lián)合，將大幅提高癌癥免疫治療的潛力。

　　由于Moderna的mRNA疫苗平臺十分健全成熟，它們可以在一周內(nèi)開發(fā)生產(chǎn)一種疫苗。這極大提升了聯(lián)合治療的探索進(jìn)度。如果沒有意外的話，Merck和Moderna將在明年開展臨床研究。

　　mRNA也可以玩兒基因治療

　　《財(cái)富》曾撰稿稱，Moderna可能是過去至少十年中誕生的唯一一家最具革命性的制藥公司。

　　Moderna似乎非常配得上這一評價(jià)，因?yàn)槟壳耙呀?jīng)有多個制藥巨頭與它有業(yè)務(wù)往來，涉及的項(xiàng)目超過50個。該公司去年年初完成4.5億美元融資，更是創(chuàng)造了生物技術(shù)公司融資金額之最。

　　在與Merck簽署合作協(xié)議之后一周，囊腫性纖維化病治療公司Vertex Pharmaceuticals又找上門，要求與Moderna開展囊腫性纖維化治療領(lǐng)域的合作。

　　囊腫性纖維化是一種基因變異導(dǎo)致的遺傳病，研究發(fā)現(xiàn)大部分患者體內(nèi)的一種跨膜蛋白基因存在缺陷。與前面在患者體內(nèi)表達(dá)抗原的原理基本類似，此次的治療Moderna將通過mRNA技術(shù)，在基因存在缺陷的患者體內(nèi)表達(dá)正常的基因，使患者因特定蛋白缺陷喪失的功能得以恢復(fù)。

　　據(jù)Moderna透露，此次合作價(jià)值達(dá)3億美元。經(jīng)過與Merck和Vertex的合作，Moderna的現(xiàn)金儲備已經(jīng)超過10億美元，足夠支撐他們做好幾年的研發(fā)。由此看來，接下來的小寒冬，Moderna肯定可以平安渡過。

　　雖然近幾年來Moderna等從事mRNA治療的公司表現(xiàn)搶眼，但是業(yè)界還是有人對它們的實(shí)力表示懷疑。畢竟mRNA藥物曾經(jīng)有過一敗涂地的歷史。甚至有專家表示，從目前披露的公開研究資料來看，沒有任何能讓人驚嘆的成果。對于此類言論，Moderna的CEO Stephane Bancel說：“我能夠理解他們的不開心。我能夠理解他們的嫉妒心。我能夠理解他們的所有情緒。這就是生活！”